甲氨蝶呤：抗风湿？抗肿瘤？

作者：程增玉

    有些类风湿关节炎（RA）的患者在服用甲氨蝶呤查看说明书时往往会产生这样的疑问：“大夫，这个一周一次的药我看说明上是治疗癌症的，为啥给俺开这个？”  作为经历了生物制剂及其他抗风湿药物的更新换代后一直屹立不倒的“老大哥”，作为类风湿关节炎的锚定药物——甲氨蝶呤，其在类风湿关节炎中的作用是无可替代的。接下来就跟随我的脚步揭开这个肿瘤界风湿界“跨界”药品的神秘面纱吧。

一、甲氨蝶呤的诞生

    甲氨蝶呤走向风湿病神坛之路颇为坎坷，工作于波士顿儿童医院的西德尼·法布（Sidney Farber）最初是一位病理学家。当时，儿童急性白血病是儿童肿瘤中最常见的一种，当时认为白血病是因为骨髓中制造白细胞的组织发生了病变。而当时已有的证据表明，叶酸能够促进肿瘤增殖。决心攻克这种疾病的法布医生根据当时已有的证据推断，也许可以通过予以患者叶酸类似物拮抗真正的叶酸成分，使肿瘤因缺乏叶酸而无法生长，事实证明他是对的。1947年，法布医生从Lederle实验室获取得了氨蝶呤—甲氨蝶呤的前体，展开了临床试验。用氨蝶呤治疗 16 例儿童白血病，在其中 10 例患者有良好效果，这是历史上第一次人类设计的药物治愈了急性淋巴细胞性白血病，由此拉开了氨蝶呤治疗恶性肿瘤的序幕。

    1949 年，纽约国王郡医院的 Gubner 发现类风湿关节炎患者的关节滑膜有与肿瘤细胞类似的高增殖活性和高代谢的特点。他大胆设想，既然氨蝶呤有抑制肿瘤细胞的作用，也有研究表明小剂量的甲氨蝶呤可以抑制增殖的淋巴细胞，同时具有抗炎的作用，而类风湿关节炎正是由于淋巴细胞激活导致的疾病，那么为什么不能另辟蹊径，用氨蝶呤治疗类风湿关节炎呢，很快在1951 年，Gubner 尝试用氨蝶呤治疗类风湿关节炎、银屑病关节炎。虽然显现出疗效，但副反应很突出。而正此时，糖皮质激素治疗风湿病的突出疗效惊艳了风湿病学界。氨蝶呤的疗效被衬托的黯然失色。同时，氨蝶呤由于副反应较大，慢慢被它的衍生药物甲氨蝶呤替代。

    相对应，在皮肤科医生们的努力下，甲氨蝶呤在银屑病治疗方面取得了让人欣慰的疗效。1971 年美国食品药品监督管理局批准甲氨蝶呤治疗银屑病。实际上，银屑病治疗时，甲氨蝶呤也同时较好的控制了银屑病关节炎。直到1985 年在 NEJM 上发表的一项为期 24 周的随机对照试验中，证实了甲氨蝶呤对类风湿关节炎的疗效。此后经过继续延长的观察，从而进一步肯定甲氨蝶呤治疗的长期疗效与安全性。最终1988 年FDA批准了甲氨蝶呤用于对类风湿关节炎的治疗，直至今日，甲氨蝶呤仍是临床推荐的作为对于类风湿关节炎治疗的首选药物。

二、甲氨蝶呤的作用机制

    甲氨蝶呤的作用机制目前尚未完全明晰，但可以肯定的是，甲氨蝶呤在治疗类风湿关节炎时使用的剂量偏少，这样的小剂量不足以导致细胞缺乏叶酸而坏死----这是跟甲氨蝶呤大剂量服用以抗肿瘤效应的显著区别。
    2018年中国类风湿关节炎（RA）诊疗指南推荐首选甲氨蝶呤是单用及联合治疗的“锚定”药物。治疗的口服剂量通常为7.5～20mg/周，可根据患者的治疗情况和不良反应情况来进行剂量调整，最大剂量可达25～30mg/周。在使用甲氨蝶呤治疗时，建议每周补充叶酸5mg，从而尽可能减少胃肠道的不良反应，一般在服用甲氨蝶呤24小时后再补充叶酸。

三、甲氨蝶呤的不良反应

    相信大家看到这里就不禁会疑问那既然甲氨蝶呤最初是用于抗肿瘤治疗，是不是毒性非常大，不能长期使用呢？  确实，甲氨蝶呤引起的不良反应涉及多个系统，如肝肾损伤、脱发、口腔溃疡、白细胞减少等。事实上，对于甲氨蝶呤不良反应的担忧也实实在在地限制到了其使用。   但有研究表明，在国人使用甲氨蝶呤治疗RA的过程中，小剂量的甲氨蝶呤具有良好的长期耐受性。

胃肠道反应

在不良反应中胃肠道的反应发生率相对最高，主要表现为恶心、呕吐，但大多数的患者能够耐受。

肝功能损伤
其次是肝功能损伤，甲氨蝶呤的肝毒性较为令人担忧，引起的停药率也最高，但就目前的情况来看在正常剂量和疗程下，该不良反应还是少见、轻微、可控的。
血液系统、肾毒性
另外，通常认为大剂量的甲氨蝶呤具有肾毒性，而小剂量甲氨蝶呤一般不具有肾毒性，有研究表明当甲氨蝶呤＞12mg/周时，患者的肾小球滤过率会下降。此外由于甲氨蝶呤主要以原型的方式经肾脏消除，肾功能严重受损的患者使用甲氨蝶呤时可能存在蓄积的问题。
血液系统方面，患者出现血小板减少的不良反应较为少见，出现严重的骨髓抑制而导致停药的情况也很少见。

科学、合理的的做法是：在使用甲氨蝶呤治疗前应当进行血常规、肝肾功能、乙肝病毒及肺部影像学检查，治疗开始后定期检查血常规、肝肾功能，尽可能避免不良反应的发生和发展。
此外，甲氨蝶呤具有明确的致畸性，对于备孕的男女双方，在受孕前至少3个月均需停用甲氨蝶呤。妊娠期、哺乳期妇女应避免使用甲氨蝶呤！！

四、甲氨蝶呤的起效疗程

     甲氨蝶呤在治疗RA时需要服用一段时间才能起效，也就是说并不是立即出现疗效的，存在不应期。指南一般建议至少使用甲氨蝶呤3个月以上无效时再考虑联合其他药物或者更换药物。《凯利风湿病学》中指出，规律使用甲氨蝶呤6个月可达到最大疗效，而3个月时可预测其是否有效。

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河南省中医院风湿病科介绍

    河南省中医院风湿病科为国家中医药管理局“十一五”重点专科，河南中医药大学中医风湿病研究所所在地。科室专业技术力量雄厚，河南省中医院风湿病科目前有河南省中医院本部与迎宾路院区，其中医师15人，高级职称6人，博士7人（包含在职），硕士7人，采用中医和中西医结合方法治疗风湿病。科室设有风湿病门诊和痛风门诊，治疗设备先进，拥有磁疗仪、电子脉冲治疗仪、中频、低频脉冲治疗仪、中医定向透药治疗仪、全自动蜡疗机、骨伤治疗仪、红外线治疗仪、臭氧治疗仪等20余台治疗设备，治疗手段丰富，疗效突出。

诊治范围：类风湿关节炎、强直性脊柱炎、银屑病关节炎、反应性关节炎、痛风、高尿酸血症、系统性红斑狼疮、骨关节炎、骨质疏松症、干燥综合征、系统性硬化症、白塞氏病、多发性肌炎、皮肌炎、纤维肌痛综合征、风湿性多肌痛、各类血管炎、不明原因的发热、颈肩腰腿疼痛疾病等200余种风湿疾病。

治疗特色：辨证运用中药为主，结合针灸、推拿、牵引、膏药、热敷、督灸、艾灸、熏蒸（全身熏、四肢熏）、中药足浴、穴位贴敷、中药塌渍包、中药硬膏热贴敷、耳穴压豆、拔罐治疗、刮痧疗法、刺络放血、电子脉冲治疗、中频、低频脉冲治疗、超短波、中医定向透药治疗、干扰波、偏振光、蜡疗、骨伤治疗（磁疗、电疗）、红外线治疗、穴位注射、小针刀、骶管注射、臭氧治疗、埋针疗法、神经阻滞治疗、药物滑膜切除术等特色治疗。

慢病管理：成立慢病管理小组，派专人负责，建立电子健康档案，以及合理、规范的随访制度，定期专人随访，定期组织病友会讲座，普及科普知识，现已初具规模，有相当多的慢病患者逐渐增强了复诊意识，定期复查，治疗效果明显改善。

优势病种：     1.类风湿关节炎：治疗类风湿基于“虚、邪、瘀”理论指导，以“益肾壮督治其本，蠲痹通络治其标”为原则，着眼于肾，辨证与辨病相结合，标本兼顾。另总结出科室特色疗法—类风湿的三联序贯疗法。即以抗风湿药物治疗类风湿为基础，通过电致孔透皮给药、局部肌肉注射、口服三种给药途径。科室引进电子脉冲治疗仪，将药物透皮吸收，引起经络效应而产生的治疗效果。同时在针刺疗法和现代医学封闭疗法相结合的基础上，根据经络腧穴理论与药物治疗原理发展为局部注射疗法，从而达到系统、全面、有效治疗类风湿的目的。

2.强直性脊柱炎：秉承“强筋健骨、益肾壮督”的原则，传承国医大师朱良春、王为兰的宝贵经验，结合现代医学诊疗技术，形成独特、有效的治疗方法。对强脊炎采用分期辨证治疗，抓住早期治疗，控制中期发展，改善晚期症状。立法用药方面，早期以清热解毒除湿方为原则，中期应用养阴清热汤，后期应用温阳解毒、佐以蠲痹之温阳解毒汤，晚期采用补肾填精、通调督脉、强筋健骨之益肾通督汤，临床中取得了良好的治疗效果。  

3.痛风：专门成立痛风门诊，采取中西医结合，突出中医特色的方法治疗痛风，形成一套完整的痛风患者健康康复管理方案。科室制定了详细的痛风饮食指导宣传手册和科学的健康锻炼方法，研制了降尿酸茶。我科秉承“泄浊化瘀之法”，同时注重调益脾肾治其本，且以“治未病”原则进行干预性治疗。急性期，内服清热祛湿化浊通络痛风1号方，外敷院内制剂栀黄止痛散，可以在24小时内迅速缓解患者的关节疼痛症状。慢性期以健脾疏肝活血通络之痛风2号方加减治疗，间歇期以补益脾肾为主的痛风3号方加减治疗。通过综合治疗，对于痛风各个时期均能有效控制。

4.膝关节骨关节炎：在常规保护关节软骨、消炎止痛的基础上，开创科室特色疗法—药物滑膜切除术。即通过关节腔穿刺，将药物注射到关节腔内，配合臭氧消炎、玻璃酸钠润滑关节，取得了十分理想的效果，此疗法简便安全，在临床应用中深受患者认可与好评。

作为一支优质、奉献、积极向上、团结和谐的团队，我们不断努力，一直在推出新技术、新项目，完善服务理念，以精湛的医疗技术和优质的服务，面向社会、面向患者，辛勤奉献，全心全意为患者的康复做出自己的一份贡献。

 科训：传承融汇治风湿 厚德博学疗痹病

科室目标：钻岐黄之术，解众生之苦行医之道：厚德载物施仁术，大医精诚济苍生

科室地址：河南省中医院综合楼10楼

咨询电话：门诊：0371-53312163  病房：0371-53312125,53312126

科室主任：孟庆良   副主任：周子朋护士长：杜  敏

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