从砷剂在治疗急性早幼粒细胞白血病上的突破看抗肿瘤中药的研究方向

河南省中医院血液科，河南省郑州市东风路6号（450002） 程 志

摘要 本文通过三氧化二砷（As2O3 ）的研究历程及在治疗急性早幼粒细胞白血病方面的突破讨论目前已有的抗肿瘤类中药的作用机制以及抗肿瘤中药研究所面临的问题，提出应在：1，中药研究机构与临床应建立更紧密联系与合作；2，发挥多层面多单位协调联合，避免墙内开花墙外香；3，紧跟现代先进研究技术；4，辨证看待中医的辨证施治等4个方面加强研究和重视，以期中医药研究取得更多突破。

主题词 砷剂 白血病 肿瘤 中药研究

一、砷剂——早幼粒细胞白血病治疗史的里程碑

早幼粒细胞白血病（APL）是造血系统的恶性肿瘤，在上世纪九十年代以前，由于在化疗过程中伴发高DIC发生率和高死亡率，是所有白血病类型中最凶险的一类白血病，自从上世纪九十年代以来,对于砷剂的不断深入研究和临床应用,APL已由最凶恶的一种白血病成为完全可以治愈的白血病；砷剂这个源于中药的化合物目前在全球已得到广泛认可和使用，并得到主流医学的高度评价和重视。砷剂的最早应用形式是雄黄（As4S4），从北宋开宝年间《开宝详定本草》开始后的几百年间均在民间广泛使用，并不断完善，《本草纲目》载：“砒乃大热大毒之药，而砒霜之毒尤烈”，主治“解毒”治壅“烂肉、瘰疠”但由于有剧毒，故在临床使用受到较大限制，多用做外用。上世纪50、60年代，在东北、上海、北京等地有人观察到用雄黄治疗白血病有一定疗效，70年代，哈医大一院韩太云据验方砒石（As2O3）制成“癌灵1号”注射液做为内部制剂用来治疗白血病和肿瘤，久未引起重视，至1992年临床工作者不断总结疗效，发现砷剂对早幼粒细胞白血病的缓解达到80%左右，并对其他类型白血病也有一定疗效［１］，陈竺等人从分子生物学及细胞遗传学角度对其机理进行研究，目前已砷剂不单治疗白血病，而且在淋巴瘤、骨髓瘤、胃癌、肝癌、肺癌、神经母细胞瘤、乳腺癌、宫颈癌等恶性肿瘤的治疗研究方面也取得了一些成果。

二、抗肿瘤中药机制

大致包括以下几个方面：

1、干扰蛋白合成：以三尖杉及高三尖杉为代表，其抗肿瘤机制在于使多糖体降解，抑制蛋白质合成的起始和干扰肽键的形成从而抑制肽键的延长，达到抑制细胞蛋白合成的目的，临床主要用于急性粒、淋巴细胞白血病、慢性粒细胞白血病、淋巴瘤及骨髓增殖性疾病。

靛玉红通过抑制核酸聚合酶，阻止核酸合成，抑制粒细胞系的DNA合成发挥抗瘤作用，主要用于慢性粒细胞白血病及急性粒细胞白血病等。

2、抗有丝分裂：以长春新碱、长春花碱、长春酰胺以及以紫素类如紫杉醇、紫杉特尔这两类药物为代表；二者均通过与微管蛋白的亚基结合，影响微管动力学，此为抗肿瘤活性基础，长春碱类阻止微管蛋白聚合成微管。紫素类使微管稳定，阻断解聚，它们均可通过影响微管动力学，将肿瘤细胞有丝分裂阻滞于分裂中期，导致了与启动细胞程序性死亡即凋亡。长春碱类主要用于各种白血病、淋巴瘤、乳腺癌、肾母细胞癌等实体瘤；紫素类主要用于肺癌、大肠癌、头颈部癌、淋巴瘤等。

3、拓扑异构酶干扰剂：以表鬼臼毒素类如VP16、VM26和喜树碱类如羟基喜树碱、伊立替康为代表；此两类药物均以细胞毒作用，使细胞周期停滞于G2期或S期的细胞凋亡。主要用于治疗小细胞肺癌、急性粒细胞白血病、恶性淋巴瘤等。

4、诱导分化和诱导凋亡：以砷剂为代表，如亚砷酸（AS2O3）。砷剂治疗恶性肿瘤的机理与传统的化疗不同，它不是通过杀伤或溶解细胞毒或干扰细胞代谢过程而起作用，而是使ＡＰＬ细胞株ＮＢ４细胞的凋亡和分化两种方式实现其疗效的，因而对人体没有其他化疗药物样有较严重的毒副作用，在早幼粒细胞白血病治疗时也大大降低了ＤＩＣ的危险性。砷剂在上世纪90年代以来的10多年的研究中，已经成为众多抗肿瘤药物中一杂耀眼的奇葩，对中药的研究、开发有深远的意义，也给我们中药研究中的一些问题以深刻的启迪。其主要用于急性早幼粒细胞白血病（APL，AML-M3），近几年在美国及西方国家用亚砷酸治疗多发性骨髓瘤、淋巴瘤及肝癌等其它实体瘤也取得一定疗效。

5、逆转多药耐药：现代肿瘤及白血病化疗中出现的多药耐药（MDR）是临床面临的急需解决的问题，多年研究表明，中药逆转多药耐药有良好的研究前景，如川芎嗪可增强环孢菌素对HL-60/VCR耐药细胞株的逆转作用，降低HL-60/VCR细胞对长春新碱、足叶甙、阿霉素、柔红霉素等IC50值[2]；汉防已甲素降低P170阳性率[3]；浙贝母碱对K562/A02内DNR在耐药细胞内蓄积，抑制耐药细胞PgP蛋白表达，从而提高化疗药物的敏感性[4]。补骨脂油提取剂R3使耐ADM 100倍的MCF7adr细胞对ADM敏感性增加10-720倍[5]。此外,药根碱、钩藤总碱、黄芩甙、银杏叶提取物、苦参碱、姜黄素、茶多酚均通过不同机制提高耐药细胞对化疗药物的敏感性。

三、中药抗肿瘤的研究成果及面临的问题

50年来，我国在中药药理研究方面取得巨大成就，据不完全统计，从各种植物药中分离的单种抗肿瘤化学成份达425种［6］，有关研究文献汗牛充栋，达数十万篇之多，然而大多数研究成果并未得到广泛承认，其根本原因在于临床疗效的可靠性和可重复性较差，只有16种中药单药提取物目前得以在临床应用，主要有：（1）长春新碱及长春碱类药；（2）苦参碱；（3）靛玉红；（3）喜树碱类；（4）三尖杉碱类；（5）斑蝥素；（6）砷剂；（7）紫素类；（8）鬼臼素类等。这些药物的良好抗瘤效果目前已得到国内外普遍认可，其抗瘤机理也研究的较为深入，其中，已有规模生产、应用量较大的有长春新碱、长春花碱、高三尖杉酯碱、紫杉醇、VP16、VM26、羟基喜树碱、亚砷酸。这些源于中药的抗肿瘤药无论疗效还是应用广泛性都达到世界先进水平。

然而与巨大的投入与临床的需求相比，与425种之多的单味药物成份相比，这些不到20种的源自中药的抗肿瘤商品药物，还远远不能满足临床需要，除在恶性血液病如白血病中取得了一定的突破以外，在实体肿瘤方面的还没有更大的突破，如何在众多的抗肿瘤中药中筛选出更多类似亚砷酸和长春新碱、高三尖杉酯碱样有突破性的抗肿瘤新药是我们面临的紧迫课题。

1、 中药研究机构必须在临床疗效的基础上与临床建立更密切的联系

拿亚砷酸为例，亚砷酸的研究历程说明，从60年代开始，首先由于临床工作者发现雄黄有一定的抗白血病作用，经过近20年的临床观察和总结，发现三氧化二砷对APL的缓解率达87.9%，有效率94.4%［7］，在此基础上，哈尔滨医大等单位与上海瑞金医院联合对其药理及机制进行了系统研究，从细胞水平直至分子水平上阐明了其作用机制，并对其进行纯化，终于发现了三氧化二砷这个具有里程碑意义的药物。单纯的中药研究机构必须重视临床观察，在总结疗效的基础上系统筛选，找出苗头，应改变从实验室到实验室的中药研究模式，走出中药象牙塔。

筛选是传统中药药理研究的主要方法，在设定某一课题后，对众多中药单种成份一个个进行体外观察，从筛选出对实验性靶细胞有抑制或杀伤作用的成份，这种普遍撒网式的方法固然是中药研究中的重要方法，但其弊端也显而易见，投入大、受影响因素多，只能在有限时间内进行体外试验，活体实验的效果与之相差甚远。而源于临床的研究对象则是首先在有效的基础上，有针对性的对之进行研究，这种从临床到实验的方法更能保证试验结果的可靠性，其投入小、成果大，研究结果的可重复性好，亚砷酸、靛玉红等皆为这种研究方法的成果。

2、 中药研究要发挥多层面多单位的联合作用，要充分发挥中医研究机构的作用，避免墙内开花墙外香

中药研究应多层面的联合，包括各级中西医医院、中药研究机构。一个有趣的事实说明，近50年来，所有这些有突破性的抗肿瘤中药的出现，均由西医研究机构和单位所取得，亚砷酸是哈医大和瑞金医院的成果，按理讲，砷剂的最早临床应用是中医系统，其疗效观察也在中医系统，遗憾的是所有的砷剂的研究成果均出自于西医院及西医研究机构，其他如三尖杉酯碱、长春新碱均如此，这是一种墙内开花墙外现象。中医院及中医药研究机构缺乏相互协作是造成这种现象的主要原因，中医药研究机构的试验条件和研究人才相对更为缺乏，技术力量相对薄弱，只有相互协作，避免各自为战，才能优势互补。此外，还有一种墙内开花墙外现象即国内的先进研究成果虽有不小突破，但在国外没人知晓，最后由国外最先报道。还以亚砷酸为例，虽然国内在砷剂对APL方面的研究起步很早（70年代），而国外直到90年代才了解到有关信息，而在美欧等国现在对亚砷酸的研究已大大扩展到对其它恶性肿瘤的临床研究方面，如多种实体瘤、淋巴瘤、骨髓瘤等，而国内在这些方面的研究反而已经落后了不少，所以不但中医临床与中医药研究机之间要开展协作，中医与西医临床与研究机构之间也要开展多方面的合作和交流。

3、 抗肿瘤中药研究须紧跟现代先进研究手段和方法

中药药物研究多年来囿于成份的分离，多通过抗肿瘤药物对体外瘤细胞株的培养来观察其效果，这种方法虽说是一种不可少的研究手段，然而近年来随着分子生物学、细胞遗传学及免疫学的进展，更多的药理研究建立在这些先进的研究手段之上，不但在细胞水平而且在分子水平提示了药物的抗瘤机制。从所取得的成绩看，抗肿瘤中药的突破在于对单药、单种成份药理机制的阐明。包括干扰蛋白合成，抗细胞有丝分裂，干扰细胞增殖周期和诱导分化、调亡等几个方面；其中，诱导瘤细胞凋亡和分化目前看来最有前途，也许是将来对肿瘤的治疗取得突破的关键所在，所以中医药研究机构要更新实验设备、试验方法和手段，加大投入，加强这些方面的研究。

4、 辨证地看待中医的辨证施治

中医药的灵魂是辨证施治，中医朴素的辨证法思想是指导临床的法宝，用复方治病是最基本的方法，但在现有技术条件下，要完全揭示复方治病的作用机制还不可能。现代医学的观点是在现代自然科学的指导下揭示疾病的本质。对因治疗，从根本上解决人体内的损害和异常变化是现代医学治病的目的，因而现代药理学要求对药物从细胞、分子水平来揭示其机制，对中药的现代药理研究也必须从单味药物及单一成份入手。中医药理论仍然可以在宏观上为我们筛选抗肿瘤药物提供指导，肿瘤的病因、病机多为“热毒”、“瘀血”、“瘀毒”等，从近几十年来所取得的成果来看，砷剂（雄黄）、苦参碱（苦参）、靛玉红（青黛）等均作为“以毒攻毒、清热解毒、活血化瘀”的药物而被应用于中医临床，取得显著临床疗效并取得成果的。因此，现代中药研究在宏观上仍然要重视中医药理论的指导。

参考文献

[1]王振义. 从治疗白血病有效中药成份探讨中西医结合的研究途径.中西医结合治疗血液病新进展（内部资料）.上海,２００３年１０月,３０

[2]杨岚,杨平地,梁蓉,等. 川芎嗪联合CsA逆转白血病多药耐药研究.癌症，2000，4：304

[3]许文林,钱军,费霞. 汉防已甲素逆转血液肿瘤细胞MDR的临床观察.中华血液学杂志，1999，7：383

[4]胡凯文,郑洪霞,剂静,等. 浙贝母碱逆转白血病细胞多药耐药的研究. 中华血液学杂志，1999，12：650

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[6]邵梦杨,王守章,郭秀梅. 中西医结合临床肿瘤内科学.第一版, 天津：天津科技翻译出版公司,１９９４,６１６

[7]张鹏，王树叶，胡龙虎，等. 三氧化二砷治疗急性早幼粒细胞白血病七年总结 附２４２例分析.中华血液学杂志，２０００，２１：６７

（注：《中医杂志》2004年第9期P716）