CYP为何物？

作者：河南省中医院药学部 蒋青青

绝大多数药物进入体内后，会在细胞内特异酶的催化作用下，发生一系列代谢反应，从而导致药物结构和理化性质的变化。肝脏是药物的主要代谢器官，富含催化药物的代谢酶系，在肝脏中参与药物Ⅰ相代谢的酶以CYP酶最为重要。

催化Ⅰ相代谢的酶主要在微粒体中，属于细胞色素酶系。由于该酶系的还原型与CO结合在450nm处存在最大吸收峰，故又称之为细胞色素P450氧化酶（cytochrome P450，CYP）。CYP是一种以铁卟啉为辅基的蛋白质，又称混合功能氧化酶、单加氧酶，简称“CYP酶”、“CYP450”或“P450”。CYP主要存在于肝细胞内质网上，由于该酶能促进数百种药物的代谢，故又称“肝药酶”。

CYP的分类：

CYP是一个基因超家族，参与编码500多种酶蛋白。根据这些基因所编码蛋白质的相似程度，将其划分为不同的基因家族和亚家族。

CYP基因超家族的命名：

以CYP开头，后面的阿拉伯数字表示基因家族，其后的大写英文字母表示亚家族，最后的阿拉伯数字表示某个CYP酶的基因编码，如CYP3A4。在人类肝脏中与药物代谢密切相关的CYP主要是CYP1A2、CYP2A6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1及CYP3A4。

临床90%以上经肝脏代谢的药物是经过上述7种CYP亚酶代谢的，其中CYP3A4在多数人群中占人体总CYP的50%。

了解每一个CYP所催化的药物，对于在临床上合理用药以及阐明在代谢环节上发生的药物相互作用很有意义。

CYP催化底物的特性：

1）选择性低：有一定特异性，但并不严格，不同亚型CYP能催化同一底物，而多种底物可被同一种CYP所代谢；

2）变异性大：易受多种因素影响，如遗传、年龄、性别、营养状况、疾病状态等都可导致CYP活性发生变化。

环境因素对CYP的影响：

环境中存在的许多化学物质可使CYP活性增强或减弱，改变代谢速度，进而影响药物作用强度与持续时间。

酶的诱导：

某些化学物质能提高CYP的活性，从而提高代谢速率，此现象称为酶的诱导。具有CYP诱导作用的化学物质称为酶的诱导剂，能促进自身或其他药物代谢，连续用药可因自身诱导或诱导其他药物代谢而使药效降低。

酶的诱导作用可产生两种临床后果：

①使治疗效果减弱：由于CYP诱导后代谢加快、加强，导致血浆药物浓度降低，从而使治疗效果减弱。例如苯巴比妥是典型的酶诱导剂，它能加速华法林的代谢，使其抗凝效果降低；

②使治疗效果增强：甚至产生毒性反应，这主要指在体内活化或产生毒性代谢物的药物。例如乙醇是肝CYP2E1的诱导剂，长期饮酒可增加对乙酰氨基酚的毒性。这是因为被乙醇诱导的CYP2E1能使对乙酰氨基酚转化的毒性代谢物增多，因此诱发肝毒性。

酶的抑制：酶的抑制是指某些化学物质能抑制CYP活性，使其代谢药物的速率减慢。

酶的抑制作用也可产生两种临床后果：

①使治疗效果减弱：主要指那些在体内活化的药物。这些药物经酶抑制作用后，活性代谢物生成减少，药物作用减弱。如可待因在体内与葡萄糖醛酸结合而被代谢，但少量的可待因被CYP2D6代谢为具有镇痛作用的吗啡，当与CYP2D6抑制剂合用时，因吗啡生成量减少从而降低了可待因的镇痛作用；

②使治疗效果增强：对于在体内灭活的药物经酶抑制作用后，代谢减慢，作用增强，甚至导致毒性反应。如酮康唑是CYP3A4的竞争性抑制剂，当与被同种酶催化的特非那定合用时，导致特非那定代谢明显减慢，血药浓度明显增加，可诱发致命性的心律失常。

生理因素与营养状态：

胎儿和新生儿的CYP系统尚未发育完全，用药时多数情况下不仅药效高，且易产生毒性。

通常，老年人肝血流降低、CYP活性降低，药物在老年人体内代谢比青年人慢，半衰期延长。因此相同剂量的药物，老年人中血药浓度偏高，易引起不良反应和毒性。

某些十字花科蔬菜如菠菜等因含丰富的吲哚类物质而诱导小肠CYP3A，使非那西丁等药物首关效应增强，进入血液循环的药物量减少。

葡萄柚汁中因含生物类黄酮及柚苷，能抑制肝脏及小肠CYP3A活化，使硝苯地平、咪达唑仑、环孢素等药物的首关效应减少，进入血液循环的药物量增加，有导致中毒反应的危险。

临床上常用的肝CYP的诱导剂与抑制剂见表1

编辑：蒋青青

上传：刘梦龙